Nació en Gibará, Cuba, hijo de un periodista y una militante del partido comunista. Hizo estudios de primaria en una escuela de Quáqueros y cuando tuvo doce años su familia emigró a La Habana donde se las arregló, en medio de la pobreza, para estudiar secundaria y periodismo mientras trabajaba en varios oficios. Luego de graduarse, en 1952, fue multado y puesto en prisión por la publicación de un cuento que contenía cuatro palabras en inglés.

En 1953 comenzó a escribir sobre cine con el seudónimo de G. Caín en la revista Carteles. En los años finales de la dictadura de Fulgencio Batista (1952-1959) colaboró en la publicación del periódico clandestino Revolución.

Luego del triunfo de las fuerzas insurgentes fundó el magazín cultural Lunes y el suplemento literario Revolución que editó hasta 1961 cuando fue cerrado por el gobierno. En 1963 publicó Un oficio del siglo XX , un libro paralelo a Tres Tristes Tigres que, a pesar de ser crónicas sobre filmes, se convierte en una suerte de panegírico, o réquiem festivo de un escritor, por un crítico fallecido que ha dejado, a la posteridad, una novela que debe ser criticada.

En 1963 fue nombrado agregado cultural en Bruselas y ganó el Premio Biblioteca Breve de Barcelona con su primera novela, Tres tristes tigres . Luego de un viaje a La Habana en 1965 para dar sepultura a su madre, tomó el camino del exilio, primero en España (1965-1966) y luego Londres, donde vivía desde entonces. Tres tristes tigres fue prohibida por el gobierno español y sólo vino a ser publicada en 1967.

En 1970 viajó a Hollywood para la presentación de Vanishing Point , de quien había hecho el guión bajo el nombre de Guillermo Caín. En 1971 ganó la Beca Guggenheim y en 1972, mientras redactaba el guión de Under the Volcano sufrió una crisis nerviosa de la que pudo salir escribiendo y reescribiendo varios libros al tiempo «o el mismo libro». Según había declarado tenía unas tres mil películas grabadas en video. Otros de sus libros son Vista de amanecer en el trópico (1974) escrito durante su estadía en Bruselas. Es un libro de aliento e intención épicas que quiere ser una reescritura de la historia de su país, oscilante entre la violencia y la represión y la lucha del espíritu del hombre por alcanzar la libertad; O (1975), cuyo punto de partida y de llegada es Londres, resumen de la vida contemporánea, crisol de las más variadas tendencias, y capital de la moda. En 1997 recibió el Premio Cervantes.

En 1968 declaró que estaba escribiendo Cuerpos divinos , libro que no se ha publicado ni se sabe cuando concluirá. De las varias declaraciones que hizo se deduce que, entre otras cosas, es una consolación, una salvación por el erotismo. Cuerpos divinos comenzaría en 1957 y terminaría en 1962 «para clausurar el ciclo abierto por Tres Tristes Tigres », con un comienzo privado y un final público: la vida atrapada por la historia.